（一）發(fā)病原因
通常在饑餓、飲酒、感染、活動(dòng)過(guò)度等應(yīng)激而發(fā)病。多數(shù)由偶發(fā)至頻發(fā)，逐漸加重，甚至每天發(fā)作數(shù)次。發(fā)作時(shí)間可短至數(shù)分鐘，長(zhǎng)至持續(xù)數(shù)天，甚至長(zhǎng)達(dá)1周以上，可伴發(fā)熱等其他并發(fā)癥。若及時(shí)進(jìn)食或靜脈注射葡萄糖，則數(shù)分鐘即可緩解。初發(fā)病者或糖尿病病人伴本病的，血糖水平未降至3.33mmol/L（60mg/dl）以下，即可出現(xiàn)低血糖癥狀。但是，臨床癥狀和血糖水平并不成正比，甚至有的從不早餐前發(fā)病；發(fā)作后血糖并不一定很低，發(fā)作時(shí)不予補(bǔ)充葡萄糖也可自行緩解；若病情嚴(yán)重或發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，有時(shí)在進(jìn)食數(shù)小時(shí)后癥狀才消失。這些不典型的臨床表現(xiàn)，可能與腫瘤間歇性分泌胰島素有關(guān)，也與血糖的下降程度、速度、持續(xù)時(shí)間、病程長(zhǎng)短以及個(gè)體差異對(duì)低血糖的敏感性不同等有關(guān)系。這種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)給診斷帶來(lái)一定困難。常被誤診為癲癇、癔病、精神病、一過(guò)性腦供血不足，但也有長(zhǎng)期應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和抗痙藥，造成腦組織損害等而出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。主要原因未充分認(rèn)識(shí)本病不同情況下的臨床特點(diǎn)。
胰島素瘤多數(shù)為單發(fā)，約占91.4%，少數(shù)為多發(fā)性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發(fā)生率不足1%。
肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)略硬。腫瘤細(xì)胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30IU，多者達(dá)100IU（正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU）。鏡下觀察：瘤細(xì)胞呈多角形，細(xì)胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細(xì)胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻細(xì)致，核仁一般不易見(jiàn)到；瘤細(xì)胞成團(tuán)排列，與毛細(xì)血管關(guān)系密切，呈小結(jié)節(jié)或島狀；瘤細(xì)胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團(tuán)狀，腺腔內(nèi)有時(shí)可見(jiàn)紅染分泌物，細(xì)胞多為柱狀，核在基底部；瘤細(xì)胞還可呈片狀分布。瘤細(xì)胞在電鏡下可見(jiàn)其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細(xì)胞形態(tài)上有時(shí)難以確認(rèn)，最可靠的指標(biāo)是有無(wú)轉(zhuǎn)移。
胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關(guān)，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調(diào)節(jié)，而不單純是胰島素分泌過(guò)多。在生理?xiàng)l件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調(diào)節(jié)維持的。血糖濃度下降時(shí)，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當(dāng)血糖降至1.94mmol/L，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機(jī)制全部喪失，瘤細(xì)胞仍持續(xù)地分泌胰島素，因而發(fā)生低血糖。人體腦細(xì)胞的代謝活動(dòng)幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當(dāng)血糖下降時(shí)，就首先影響腦細(xì)胞代謝，而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。
?。ǘ┌l(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 胰島主要由內(nèi)分泌細(xì)胞組成，是胃-腸-胰內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成部分。根據(jù)胰島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和免疫細(xì)胞化學(xué)的特性，人的胰島細(xì)胞分為A、B、D、Dl和EC細(xì)胞，可能還有F細(xì)胞。胰島B細(xì)胞多分布在胰島中央，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的3/4，分泌胰島素及少量胰島素原。
胰島素瘤的主要缺陷為儲(chǔ)存胰島素能力下降。胰島素瘤細(xì)胞能合成胰島素，也能對(duì)各種刺激起反應(yīng)，但卻部分或完全地喪失儲(chǔ)存胰島素的能力。在正常生理情況下，正常血糖濃度的維持主要依靠胰島素及胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)，血糖水平是控制胰島素釋放的重要因素，血糖濃度下降時(shí)，可直接促進(jìn)胰高血糖素的分泌，抑制胰島素的分泌，當(dāng)血糖降至1.96mmol/L（35mg%）時(shí)，胰島素分泌幾乎完全停止。但此種正常的生理反饋現(xiàn)象，在有胰島素瘤的病人則喪失，以致胰島素持續(xù)不斷地從胰島細(xì)胞內(nèi)逸出，并對(duì)肝糖原分解的抑制超過(guò)血糖水平的要求，從而引起低血糖綜合征。
在全身組織細(xì)胞中，腦、腎細(xì)胞，小腸黏膜上皮細(xì)胞等的能量來(lái)源于葡萄糖，尤其是腦組織中葡萄糖氧化供能幾乎是惟一的能量來(lái)源，腦組織對(duì)脂肪和蛋白質(zhì)的利用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及其他組織。另一方面，腦組織中糖原儲(chǔ)存量極少，總量?jī)H為1g，正常情況下腦組織需糖每分鐘約60mg。一旦血糖降低，造成腦細(xì)胞供糖減少，細(xì)胞代謝障礙。低血糖時(shí)通常大腦皮質(zhì)首先受累，如低血糖持續(xù)存在，則中腦、腦橋和延髓相繼遭受影響。低血糖的早期對(duì)腦細(xì)胞的損害是暫時(shí)性、可逆性的，如反復(fù)發(fā)作持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則可導(dǎo)致腦細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，發(fā)生不可逆的病理變化。大腦皮質(zhì)基底節(jié)可見(jiàn)退行性變和壞死，膠質(zhì)細(xì)胞可見(jiàn)染色質(zhì)溶解，細(xì)胞萎縮，中樞小血管壁內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹導(dǎo)致局部組織缺血。從而產(chǎn)生一系列神經(jīng)、精神癥狀。
低血糖發(fā)生后，機(jī)體要維持血糖水平，代償性加速腎上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促進(jìn)糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖。因此患者血中和尿中腎上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前臨床可見(jiàn)脈搏加快，血壓增高，心悸出汗等交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)。
故胰島素瘤的主要代謝改變?yōu)榈脱?，由于低血糖而形成中樞神?jīng)障礙乃至昏迷及交感。腎上腺能系統(tǒng)興奮的臨床征群。
2.病理改變 胰島素瘤可發(fā)生在胰腺的任何部位，胰腺頭、體、尾的發(fā)病率基本相同，發(fā)生在胰尾者稍為多見(jiàn)，但胰頭及鉤突部位不易發(fā)現(xiàn)。腫瘤體積一般較小，瘤體直徑一般在0.5～5cm之間，但80%以上的腫瘤直徑小于2cm，這給定位診斷造成很大困難。多數(shù)呈球形，大部分腫瘤雖邊界清楚，但無(wú)明顯包膜；部分腫瘤有包膜或假包膜。質(zhì)地較正常組織為軟，血供豐富。手術(shù)中見(jiàn)到的活體腫瘤為紅褐色或藍(lán)紫色，而術(shù)后腫瘤切面呈暗紅或淡紅色。胰島素瘤是各種胰島細(xì)胞瘤中最常見(jiàn)的一種，約50%的腫瘤為單純的β-細(xì)胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G細(xì)胞的混合性腫瘤，β-細(xì)胞增生有彌漫性和結(jié)節(jié)性兩種，有時(shí)可伴微小腺瘤，目前無(wú)論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細(xì)胞的具體類型。胰島素瘤由瘤細(xì)胞、結(jié)締組織和沉積于瘤細(xì)胞和毛細(xì)血管間的淀粉樣物質(zhì)所構(gòu)成。光鏡下表現(xiàn)為局部胰島的體積增大或數(shù)量增多，鏡下瘤細(xì)胞與正常的β-細(xì)胞頗為相似，可見(jiàn)瘤細(xì)胞排列成索狀或團(tuán)塊狀，為大小不等的胰島B細(xì)胞，胞漿淡染，內(nèi)含顆粒。呈多角形、立方形或柱狀，胞核呈圓或卵圓形，核分裂罕見(jiàn)。電鏡下瘤細(xì)胞內(nèi)有豐富的功能性細(xì)胞器，胞漿中線粒體豐富，在部分腫瘤的瘤細(xì)胞內(nèi)還含有典型的β-細(xì)胞分泌顆粒，但由于并非所有的胰島素瘤細(xì)胞內(nèi)部均含有分泌顆粒，而且其他類型的胰島細(xì)胞中也可出現(xiàn)高密度的分泌顆粒，故電鏡下仍很難判斷瘤細(xì)胞的具體類型。
電鏡下或免疫組織化學(xué)檢查，瘤細(xì)胞呈幾種不同形態(tài)。
?、裥停合倭鐾耆傻湫?beta;顆粒細(xì)胞組成，該型占50%以上；
?、蛐停合倭龃蟛糠譃榈湫?beta;顆粒細(xì)胞，少數(shù)為不典型β顆粒細(xì)胞混合組成；
Ⅲ型：腺瘤完全由不典型β顆粒細(xì)胞組成；
?、粜停簬缀跞坑蔁o(wú)顆粒細(xì)胞組成。在典型β顆粒細(xì)胞中胰島素含量最多，而不典型β顆粒細(xì)胞含有胰島素原或胰島素原類似物（proinsulin-like component，PLC）；無(wú)顆粒細(xì)胞可能為惡性腫瘤。
免疫組織化學(xué)填補(bǔ)了光鏡和電鏡的不足，它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術(shù)。此法利用特異的抗胰島素抗體，可使絕大多數(shù)的β-細(xì)胞瘤呈免疫陽(yáng)性反應(yīng)，是目前胰島素瘤病理學(xué)診斷的主要依據(jù)。
本病常有肝及附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。惡性胰島素瘤（胰島B細(xì)胞癌）很少見(jiàn)，單從形態(tài)上不易與良性者區(qū)分，一般癌體較大，多發(fā)生在胰尾，呈灰色或暗紅色，鏡下癌細(xì)胞排列也呈索狀，但細(xì)胞形態(tài)不一，胞漿透明，核深染，呈方形或多角形，常見(jiàn)核分裂，但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據(jù)是腫瘤轉(zhuǎn)移或明顯的周圍組織浸潤(rùn)。
腫瘤絕大多數(shù)生長(zhǎng)在胰腺內(nèi)，異位者罕見(jiàn)，發(fā)生率不足1%，大都位于十二指腸、肝門及胰腺附近。這給術(shù)前定位常帶來(lái)困難，手術(shù)時(shí)也不易被發(fā)現(xiàn)。
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